BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu nedir? Mutasyon taşıyıcıları için risk yönetimi nasıl olmalıdır?

Tedavi Üzerine Araştırmalar

BRCA1 ve BRCA2 mutasyonu nedir? Mutasyon taşıyıcıları için risk yönetimi nasıl olmalıdır?

BRCA1 ve BRCA2 geninin işlevi ve mutasyonu nedir?

BRCA1 adı “BReast CAncer 1 (Meme Kanseri 1)”, BRCA2 adı “BReast CAncer 2 (Meme Kanseri 2)” anlamına gelir. 17. kromozom üzerinde bulunan BRCA1 ve BRCA2 genleri, hücre büyümesi, hücre bölünmesi ve DNA hasarının onarımında rol oynar. BRCA genlerindeki mutasyonlar, hücrelerdeki DNA hasarının onarılmadan birikmesine neden olabilir, bu da bir kişinin bazı kanser türlerini geliştirme ihtimalini artırır.

Meme ve over (kadın yumurtalık) kanseri, BRCA1 ve BRCA2 gen değişiklikleriyle bağlantılı en yaygın hastalıklardır, ancak BRCA genlerinin mutasyona uğramış biçimleri, insanların diğer kanserler için de riskini artırabilir. Örneğin, BRCA2 mutasyonu olan erkeklerin prostat kanserine yakalanma riski daha yüksektir.

Genel olarak, BRCA mutasyonları olan kişiler;

• erken yaşta kansere yakalanma,
• her iki memede birden kanser geliştirme veya
• yaşamları boyunca birden fazla kanser türü geliştirme riskine sahiptir.

Kişisel veya ailevi meme veya yumurtalık kanseri öyküsü olmayan kişiler için, BRCA mutasyonu taşıma olasılığı çok düşüktür.

Kalıtsal BRCA mutasyonuna sahip olmanın riski nedir?

Tüm insanlar BRCA1 ve BRCA2 genlerinin iki kopyasına sahiptir ve hem erkekler hem de kadınlar bu genlerdeki mutasyonları aktarabilir.
İki ebeveyninizden birinde BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu varsa, mutasyona uğramış (çalışmayan) BRCA genini bu ebeveynden miras alma şansınız vardır. Çalışmayan BRCA genini miras alma şansınız yüzde 50’dir, bu da kanser riskinizin artmasına neden olur. Ayrıca, çalışan bir BRCA genini miras almış olma ihtimaliniz de yüzde 50’dir, bu durumda genel toplumdaki bir kişi ile aynı kanser riskine sahip olursunuz.

Meme ve over (kadın yumurtalık) kanseri riski artmış nüfus grupları

BRCA genlerinin mutasyonları, dünyanın her yerindeki insanlarda bulunmuştur. Bununla birlikte, bu gen değişiklikleri, Aşkenazi Yahudileri olarak bilinen Doğu Avrupalı Yahudiler ve İzlanda, Danimarka ve Fransız Kanada’dan insanlar dahil olmak üzere bazı gruplarda daha yaygındır.
Üç BRCA mutasyonu, 185delAG, 6174delT ve 5382insC, 40 kişiden birinin mutasyonlardan en az birini taşıdığı Aşkenazi Yahudi aileleri arasında özellikle yaygındır.
Bu mutasyonlara sahip kadınların meme ve yumurtalık kanserine yakalanma riski daha yüksektir. 41 yaşına kadar meme kanseri geliştiren Yahudi kadınların yaklaşık yüzde 25’i bu BRCA mutasyonlarından birine sahiptir. Aşkenazi Yahudi kökenli kişiler, burada bahsedilenler dışında BRCA değişikliklerine sahip olabilirler, ancak bu tür BRCA değişiklikleri sık sık meydana gelmez.
Ailesinde meme kanseri öyküsü olduğu halde BRCA testi negatif olan kadınlarda yumurtalık kanseri riski nedir?
Soy ağacında üç veya daha fazla meme kanseri vakası olan ancak BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu olmayan 165 ailede kanser insidansınının gözden geçirildiği bir çalışmada, bu ailelerdeki kadınlar arasında meme kanseri riskinin arttığı, ancak yumurtalık kanseri riskinin artmadığı gösterilmiştir. Bulgular, aynı ailede meme kanseri ile meydana gelen çoğu yumurtalık kanserinin BRCA1 ve BRCA2 ile bağlantılı olduğu hipotezini desteklemektedir.

BRCA1 gen mutasyonları ile ilişkili kanserler hangileridir?

Ortalama olarak, mutant bir BRCA1 genine sahip kadınların 70 yaşına kadar meme kanserine yakalanma riski yüzde 50 ila 85 arasındadır. Yumurtalık kanseri gelişme riski 85 yaşına kadar yüzde 40 ila 60 arasındadır.
Bir memesinde kanser olan bir kadının diğer memesinde kansere yakalanma riski daha yüksektir. Mutasyona sahip olanların yüzde 25 ila 30’u, ilk meme kanserinden sonraki on yıl içinde ikinci bir meme kanserine yakalanabilir.
Hem erkeklerde hem de kadınlarda, BRCA1 değişiklikleri ayrıca bazı diğer kanserler için riski artırır. BRCA1 mutasyonu olan kişiler bir veya daha fazla kansere yakalanabilir veya hiç kanser teşhisi konmayabilir.

BRCA2 gen mutasyonları ile ilişkili kanserler hangileridir?

BRCA2 geninde değişiklik olan hem erkekler hem de kadınlar, meme kanseri için yüksek risk altındadır. Kadınlarda, BRCA2 mutasyonu ile ilişkili riskler, BRCA1 mutasyonları için olanlarla yaklaşık olarak aynı görünmektedir, 70 yaşına kadar hastalığa yakalanma riski yüzde 50 ila 85 arasındadır. Yumurtalık kanseri riski de artmıştır, geç yaşta yüzde 16 ila 27 arasındadır.
BRCA2 değişikliği olan bir erkeğin de meme kanseri riski artmıştır. Ek olarak, BRCA2’de mutasyona sahip erkeklerin prostat kanseri riski daha yüksektir.
BRCA2 değişiklikleri olan erkeklerde ve kadınlarda pankreas kanseri ve melanom riski de artar.

Kimler kalıtsal over kanseri için genetik test yaptırmalı?

BRCA gen varyantları (değişiklikleri)
DNA, belirli bir sırayla dizilmiş A (adenin), T (timin), C (sitozin) ve G (guanin) adı verilen dört kimyasal bileşikten oluşur ve bunlara genetikte “baz” (base) denir. Birçok gende, bazların sekansı (dizisi) veya sırası insanlar arasında farklılık gösterebilir. Bu tür varyasyonlar genellikle zararsızdır, ancak bazların tek başına yanlış yazılmasının veya yanlış sırada olmasının hastalığa neden olabileceği durumlar vardır. Hala hangi yazımların “normal” veya zararsız varyantlar olduğunu öğreniyoruz.
BRCA genlerinizden birinde belirsiz öneme sahip varyant (Variant of Uncertain Significance = VUS)* olarak adlandırılan bir şeye sahipseniz, varyantın kanser riskinizi değiştirip değiştirmediğini öğrenmek için laboratuvar testleri yaptırabilirsiniz. Ancak, bir varyantın riskinizi artırıp artırmayacağını bilemediğimiz zamanlar vardır. Bir varyantınız varsa, aile geçmişinize göre kanser taraması için önerilerde bulunulabilir ve akrabalarınızı da bu varyant için test ettirebilirsiniz.

• Belirsiz Öneme Sahip Değişken (VUS): Bazen bir genetik test, BRCA1 veya BRCA2’de daha önce kanserle ilişkilendirilmemiş ve genel popülasyonda nadir görülen bir değişiklik bulur. Bu tür test sonucuna “önemi belirsiz bir varyant” veya VUS denir, çünkü bu spesifik genetik değişikliğin zararlı olup olmadığı bilinmemektedir.
  Genetik danışmanlık, bir kişinin BRCA1 veya BRCA2’deki bir VUS’un kanser riski açısından ne anlama geldiğini anlamasına yardımcı olabilir. Varyantın yorumu netleşene kadar, risk yönetimi aile öyküsü ve diğer risk faktörlerine dayalı olmalıdır. Bununla birlikte, VUS test sonucuna sahip bir kişinin, VUS’un zararlı veya muhtemelen zararlı bir değişken olarak yeniden sınıflandırılması durumunda, test sağlayıcısından düzenli olarak güncellenmiş bilgi alması önemlidir. Test sağlayıcılarının, test edilen bir kişiye bir VUS test sonucunun yorumlanmasındaki bir değişikliği bildirme konusunda farklı politikaları vardır. Bazıları, test edilen kişiyle doğrudan iletişime geçerken, diğerleri, VUS test sonuçlarının yorumlanmasına ilişkin güncellemeleri öğrenmek için düzenli olarak kontrol etme sorumluluğunu test edilen kişiye yükler.
  Kalıtsal meme ve yumurtalık kanseri için genetik test
  Bir kişinin BRCA1 veya BRCA2’deki bir mutasyonu miras alıp almadığını bulmak için bir dizi genetik test mevcuttur.
  Birden fazla aile üyesi test edilmekle ilgileniyorsa, BRCA testine meme veya yumurtalık kanseri olan (veya önceden sahip olan) bir kişiden başlamak en iyisidir.
  Bir DNA değişikliği bulunursa, diğer aile üyeleri yalnızca aynı mutasyon için test edilebilir. Ölen akrabalardan saklanan DNA örneklerinde BRCA mutasyonlarının test edilmesi de mümkündür.
  Negatif sonuçlar (BRCA1 veya BRCA2 değişikliği bulunmadığı anlamına gelir), aşağıdaki durumlardan birini gösterebilir:
  Kullanılan test yöntemiyle tespit edilemeyen bir BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu vardır. Tüm BRCA mutasyonlarını bulabilen bir test yoktur.
  Ailede meydana gelen kanserlere BRCA dışında bir kalıtsal kanser gen mutasyonu neden olmuş olabilir. Bu nedenle günümüzde, kalıtsal bir kanserden şüpheleniliyorsa, sadece BRCA’ların test edilmesinden ziyade, çoklu panel genetik testler önerilmektedir.
  Ailede meme veya yumurtalık kanserleri sporadik / tesadüfen meydana gelmiş olabilir. Meme kanseri yaygın olduğu için, belirli bir ailede birden fazla kadın, kalıtımla ilgisi olmayan nedenlerle meme kanserine yakalanabilir.
  Bazen bir kişi BRCA genlerinde yalnızca belirli bir mutasyonu (örneğin 185delAG) test etmeyi seçebilir. Mutasyon bulunmazsa, bireyin test edilmediği BRCA genlerinde hala bir mutasyon olabilir.
  Son olarak, ailesinde bilinen bir BRCA mutasyonu olan biri test edilir ve negatif bir sonuç alırsa, bireyde bu BRCA mutasyonu olmayabilir. Muhtemelen BRCA ilişkili kanserler için genel toplumla aynı riske sahiptir.
  Aile geçmişiniz kansere karşı kalıtsal bir yatkınlığın muhtemel olduğunu öne sürse bile, genetik testler her zaman tüm genetik mutasyonları tanımlamaz. Geçmişte, genetik testler, kalıtsal meme ve yumurtalık kanserlerinin gelişiminde rol oynadığı bilinen BRCA1 veya BRCA2 genlerinin eksik veya yeniden düzenlenmiş kısımlarını büyük oranda belirleyemiyordu. Son zamanlarda ise genetik testlerin hassasiyetleri çok daha iyi durumda.
  BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları için genetik testin faydaları nelerdir?
  Bir kişinin olumlu veya olumsuz bir sonuç almasına bakılmaksızın, genetik testin faydaları olabilir.
  Gerçek negatif sonucun potansiyel faydaları arasında; gelecekteki kanser riskiyle ilgili bir rahatlama hissi, bir kişinin çocuklarının ailenin kansere olan yatkınlığını kalıtım yoluyla alma riski olmadığını öğrenme ve özel kontroller, testler yaptırma imkanları veya risk azaltıcı ameliyatların gerekmeyebileceği yer alır.
  Pozitif bir test sonucu, insanların kanser riskini azaltmak için adımlar atma da dahil olmak üzere gelecekteki sağlık bakımları hakkında bilinçli kararlar almalarına izin verebilir.
  BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları için genetik testin olası endişeleri nelerdir?
  Genetik testin doğrudan tıbbi zararları asgari düzeydedir, ancak ister pozitif ister negatif olsun, test sonuçlarının bilgisi kişinin duyguları, sosyal ilişkileri, mali durumu ve tıbbi tercihleri üzerinde zararlı etkilere sahip olabilir.
  Bilgilendirici olmayan bir negatif veya bir VUS testi sonucunun belirsizliği ile başa çıkmak başka bir potansiyel zarardır. Bu nedenle, genetik teste girmeden önce genetik danışmanlık almak önemlidir.
  Genetik testlerin sonuçları, normalde bir kişinin tıbbi kayıtlarına dahil edilir, özellikle de bir doktor veya başka bir sağlık hizmeti sağlayıcısı testi için istekte bulunmuşsa veya test sonuçları hakkında danışılmışsa. Bu nedenle, genetik testi düşünen kişiler, test sonuçlarının, sigorta şirketleri veya işverenleri gibi tıbbi kayıtlarına meşru ve yasal erişimi olan diğer kişiler veya kuruluşlar tarafından bilinebileceğini anlamalıdır.

Kalıtsal meme ve yumurtalık kanseri taraması

Taramanın amacı kanseri önlemek veya hastalığı erken aşamada bulmak ve tedavi edilme şansını arttırmaktır. BRCA değişiklikleri olan kadınların düzenli olarak meme kanseri taraması yaptırmaları şiddetle tavsiye edilir. Mamografiler, MRG (emar) incelemeleri, ultrason, bir doktor tarafından yapılan meme muayeneleri ve aylık kendi kendine meme muayeneleri dahil olmak üzere birçok tarama türü vardır.
BRCA değişiklikleri olan erkekler arasında artmış meme kanseri riski vardır. Mutasyona uğramış BRCA taşıyan erkekler, meme kitlelerinin değerlendirilmesinin yanı sıra, mümkünse düzenli muayenelerini olmalı ve mamografi çektirmelidir.
Ailenizde kanser öyküsü varsa, genetik test yaptırıp yaptırmadığınızdan bağımsız olarak yaşınıza uygun düzenli kanser taraması yaptırmanızı öneririz.
Kalıtsal meme veya yumurtalık kanseri geliştirme riskinizi azaltma
BRCA mutasyonları olan kadınlar, kanser riskini azaltmaya yardımcı olmak için kanser başlangıcını önleyen veya geciktiren ilaçlar almayı düşünebilirler. Örnekler arasında, meme kanseri riskini azaltabilen tamoksifen ve raloksifen bulunur. Ancak bu ilaçların BRCA1 ve BRCA2 değişiklikleri olan kadınlarda meme kanseri riskini azaltıp azaltmadığı açık değildir.
Yumurtalık kanseri riskini azaltmak için oral kontraseptifler (doğum kontrol hapları) alınabilir. Bununla birlikte, oral kontraseptiflerin BRCA mutasyon taşıyıcılarında meme kanseri riski üzerinde bir etkisinin olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır.
BRCA mutasyonları olan kadınlar, kanser riskini azaltmak için ameliyat olmayı seçebilirler. Örneğin, meme kanserini önlemek için memeler ve yumurtalık kanserini önlemek için yumurtalıklar ve fallop tüpleri ameliyatla çıkarılabilir. Fallop tüplerini ve yumurtalıkları 50 yaşından önce çıkarmak da meme kanseri riskini azaltır.
Kanserleri erken tespit etmeye yardımcı olmak için başka ameliyatlar yapılabilir. Yumurtalıklar ne kadar erken alınırsa hem meme hem de yumurtalık kanseri riskinde o kadar fazla azalma olur. Nadir durumlarda, karın duvarını çevreleyen peritonun kanseri bu tür bir ameliyattan sonra gelişebilir. Periton kanseri riskini taramanın kanıtlanmış bir yolu yoktur, ancak ameliyattan sonra CA-125 kan testlerinin periton kanserini tespit edip edemeyeceğini görmek için bir çalışmalar yürütülmektedir.